Pada 16 November 2004, George Bush melantik Rice sebagai Setiausaha Negara. Pada 26 Januari 2005, Senat Amerika Syarikat mengesahkan perlantikan itu dengan undian 85-13. Mereka mahu Rice membetulkan kegagalan pentadbiran tentera Amerika di Iraq sehingga mencetuskan lebih banyak serangan dari militan Islam.

Sehingga 2 Julai 2007, Condoleezza Rice telah melawat 64 negara dengan 601,267 batu 'selama' 52.96 hari.